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协和神经肿瘤专栏

第113期

著作标题：铼 （186Re）Obisbemeda （186RNL）在复发性神经胶质瘤中的对流增强寄递：一项多中心、单臂、1 期临床历练

【编者按】

该谋划中 ，（186Re）Obisbemeda（186RNL）封装在纳米脂质体中并通过对流增强寄递至脑肿瘤，主要认识是细目最大耐受剂量 （maximum tolerated dose, MTD）。次要认识包括安全性和耐受性、剂量漫衍、总缓解率 （overall response rate, ORR）、疾病特异性无进展生计期 （progression-free survival, PFS） 和总生计期 （overall survival, OS）。21 名患者在 6 个给药部队中接纳了高达 22.3 m Ci186RNL。大宽广不良事件 与186RNL无关，况且未达到 MTD。固然莫得预界说的收尾，但 mOS 和 mPFS 分别为 11 个月和 4 个月，并发现与肿瘤的辐射领受剂量和调养的肿瘤百分比关连。并发现，>100 Gy 的 mOS 和 mPFS 分别为 17 个月和 6 个月，而 <100 Gy 的 mOS 和 mPFS 分别为 6 个月 和 2 个月。关于 ORR，57.1% 阐述出疾病矫捷，4.8% 的部分缓解和 38.1% 的疾病进展。总体而言，患者接纳的辐射领受剂量莫得彰着高于外映照放射调养的昭着毒性，况且 mOS 超出了复发性胶质母细胞瘤的照顾法子（~8 个月）。

配景

胶质母细胞瘤是成东谈主中最常见的原发性脑肿瘤。初度进展的中位总生计期 （mOS） 通常为 7.4-9.2 个月，第二次进展的中位总生计期 （mOS） 为 4 个月。固然外放射调养是肿瘤调养的蹙迫构成部分，但在胶质母细胞瘤中，其剂量被为止在约60 Gy，以减少对周围平淡脑组织的毒性。连年来，谋划东谈主员正在探索将辐射β或α射线的放射性核素附着于小分子、纳米颗粒或其他靶向结构上的调养设施，因为它们的辐射旅途更短（毫米级别）。可是，全身性予以这些放射性核素也会对平淡组织和器官酿成映照，因此需要一种更平直的寄递系统。

对流增强寄递（convection enhanced delivery, CED) 诓骗静水压力梯度产生的体液流动，将输注液漫衍于脑组织的间质隙中，从而使大小分子药物齐能在临床关连体积内均匀漫衍。由于输注液通过导管平直参加脑履行，绕过了血脑障蔽，不错对特定区域进行靶向药物寄递。先前已评释，不错使用一种定制的亲脂性分子将 铼-186(186Re，半衰期约89.2小时) 载入纳米脂质体中。最终居品——铼(186Re) Obisbemeda (186RNL)——可同期用于核医学成像和靶向放射性核素调养。186Re是一种β辐射体，能通过相通DNA单链断裂产生剂量依赖性的调养效力。同期，它在衰变历程中还会产生γ光子，可用于旧例核医学成像建造进行体内漫衍的定量成像。在胶质母细胞瘤的异种移植模子中不雅察到186RNL具有很高的体内矫捷性，逾越100 Gy的186RNL梗概断根移植的肿瘤并延迟总生计期，且无临床或微不雅毒性左证。

基于这些临床前谋划，启动了ReSPECT-GBM历练，这是一项多中心、序列部队、灵通标签的1期谋划，旨在评估单剂量186RNL通过CED调养复发性胶质瘤的安全性、耐受性和漫衍情况。

设施

入组患者为年满18岁、经组织学确诊为复发性WHO 3级或4级胶质瘤的成年东谈主。

患者最初接纳调养筹备MRI，以评估肿瘤特征并贪图导管轨迹 。在进行法子立体定向活检以阐明疾病进展后，立即植入BrainLab柔性CED导管。186RNL的输注在导管扬弃后约24小时进行，以利于纤维卵白和血凝块的千里积。输注速度从1 μL/min启动，逐步增多至20 μL/min。在输注时代和输注后多个时期点（直至192小时）进行SPECT/CT和全身平面成像，以评估药物漫衍和进行剂量学贪图。

使用MIM软件进行图像分析，以细目漫衍体积、肿瘤调养障翳率和辐射领受剂量。根据RANO法子，通过基线、第4周以及之后每8周一次的MRI评估肿瘤反馈。总共统计分析均使用SAS 9.4版软件进行。

收尾

患者东谈主口统计学

谋划在2015年3月5日至2021年4月22日历间招募了患者。最终21名患者被纳入谋划并接纳调养。谋划给与矫正的3+3剂量递加联想。21名接纳调养的患者中，平均年纪为53.1岁，66.7%为男性，90.5%为白东谈主。根据2016年WHO分类，2名为3级胶质瘤，19名为4级胶质瘤（图1，表1） 。

图 1. CONSORT 图

安全性

谋划时代未发现剂量为止性毒性。大宽广不良事件 (adverse events, AEs) 为轻度 (71.7%) 或中度 (21.4%) 。大部分AEs被觉得与谋划药物无关（68.6%无关，17.6%不太可能，12.6%可能） 。莫得AEs被细目与186RNL平直关连 。最常见的AEs是疲惫 (57.1%) 和头痛 (47.6%) 。由于未达到最大耐受剂量 (MTD)，数据安全监察委员会提议，关于体积小于即是20毫升的肿瘤，可给与第6部队的给药参数参加2期临床历练（表2，表3）。

漫衍体积与剂量学

通过连结时期点的全身平面和SPECT/CT成像，细目了186RNL在脑内和肿瘤中的漫衍体积、肿瘤体积调养(tumor volume treated, TVT) 百分比、肿瘤领受的辐射剂量以及全身平淡器官剂量（图2）。总共部队的平均漫衍体积 (mVd) 为44.19 mL 。肿瘤的TVT边界从7.6%到100%，其中12/21的肿瘤障翳率达到70%以上。在总共成像时期点齐不雅察到药物活性抓续存在于给药部位，证实了其优异的淹留性（图3）。

图2. 按部队辩认的平均漫衍容积和领受剂量。暴露每个部队（x 轴）的漫衍容积（左 y 轴）和相应的领受剂量（右 y 轴），法子裂缝线暴露部队 5 的漫衍和领受剂量均有所增多，部队 6 莫得昭着增多。

图 3. MRI 和 SPECT/CT 扫描暴露了第 5 天铼的漫衍和保包涵况。上行：轴向、矢状面和冠状平面的 T1 对比增强 MRI，访佛第 5 天 SPECT 步履的 SPECT 详细。中行：24 h 来自相应平面的 SPECT 图像。底行：5 天时来自相应平面的 SPECT 图像暴露抓续步履。

肿瘤领受的辐射剂量边界为8.9 Gy至739.5 Gy 。领受剂量与肿瘤障翳率呈正关连 (r = 0.79, p < 0.001) 。总共肿瘤障翳率≥70%的12名患者，其领受剂量均≥100 Gy 。全身平面成像暴露，肝脏、脾脏和膀胱壁的平均器官领受辐射剂量最高，但均在可接纳边界内（图4）。

图4. 全身平面成像暴露肿瘤内淹留，体格其他部位模糊昭着步履。全身平面成像的患者示例标明，在记号的不同时代点，肿瘤和导管内淹留，体格其他部位莫得昭着步履。

疗效

根据RANO法子评估，12名患者 (57.1%) 阐述为疾病矫捷 (stable disease, SD)，1名 (4.8%) 为部分缓解 (partial response, PR)，8名 (38.1%) 为疾病进展 (progressive disease, PD) （表4）。总共患者的mPFS为4.0个月 。总共部队的mOS 为11.0个月（图5A） 。

图5. 总生计期的 Kaplan-Meier。a 关于总共患者的 mOS 为 11.0m（95%CI 5.0–17.0m，OS9 = 0.55 ± 0.11）。b 按领受剂量二分时，接纳<100 Gy 的患者 mOS 为 6.0 m（95%CI 1.0–11.0 m，OS9 = 0.19 ± 0.18），接纳<100 Gy 的≥患者的 mOS 为 17.0 m（95% CI 8.0–35.0 m，OS9 = 0.84 ± 0.11）。

过后分析

基于临床前谋划中100 Gy看成生计获益阈值的发现，对患者按领受剂量是否达到100 Gy进行了分组分析。收尾暴露：<100 Gy组的mPFS为2.0个月，而≥100 Gy组为6.0个月。在mOS中不雅察到权贵相反 (p<0.001) ：<100 Gy组的mOS为6.0个月，而>100 Gy组的mOS为17.0个月 （图5B）。在扶持了年纪、基线ECOG现象、输注体积和肿瘤体积等成分后，肿瘤障翳率和领受剂量仍然与PFS和OS权贵关连。

筹商

该谋划陈说了一项新式放射调养药物186RNL用于调养复发性胶质瘤的1期谋划的安全性、药代能源学和初步疗效。通过使用CED平直靶向肿瘤，梗概安全地寄递远高于外映照所能达到的辐射剂量。在本谋划的初步分析中，未达到MTD，况且总生计期与药物对肿瘤的障翳率以及肿瘤领受的辐射剂量密切关连。

谋划收尾标明，逾越100 Gy的领受剂量阈值与权贵的生计获益关连。当应用此阈值时，不管所以二分类（<100 Gy vs >100 Gy）一经连结变量的阵势，领受剂量齐与OS存在权贵的旯旮关连性。雷同，肿瘤障翳率与OS之间也不雅察到类似的关连性。

本谋划存在一些局限性。最初，看成一项初度在东谈主体中进行的剂量递加谋划，收尾是初步的，需要进一步考证。其次，CED时刻本人具有挑战性，可能成为调养失败的根源。临了，在核心肿瘤中细目调养反馈也充满挑战，至极是放射调养可能导致“假性进展”。

尽管存在这些局限性，但这项谋划标明，将新式纳米脂质体放射调养药物通过CED寄递，并聚首神经导航用具、导管联想和成像贬责决策，不错得手且安全地为肿瘤提供高领受辐射剂量，同期毒性极小，并可能带来生计获益。

本期译者

北京协和医学院医学培养模式更始试点班2021级博士 李一林

本期编审

北京协和病院神经外科主任大夫王裕教师kaiyun体育网页平台是您休闲娱乐的首选网站!，医学博士、留好意思博士后